Rejets de greffes et transplantations

La greffe et la transplantation ont été une révolution majeure de la seconde moitié du XXe siècle. Chaque jour, des milliers de personnes sont sauvées grâce aux dons d’organes. Pourtant, un greffon peut être rejeté au bout de plusieurs années. La limite de cette technique réside encore une fois dans la tolérance du système immunitaire.

La greffe et la transplantation sont des opérations médicales qui ont pour but de remplacer une partie du corps humain qui est défaillante par son équivalent apporté par un donneur sain. La différence entre une greffe et une transplantation réside dans le fait qu’une transplantation nécessite une opération chirurgicale spécifique. Il faut relancer la vascularisation en reliant les veines et les artères au transplant alors que la greffe ne nécessite pas de vascularisation. On parlera de transplantation ou greffe cardiaque mais seulement de greffe de peau car il n’y a pas d’opération de vascularisation. La greffe a été découverte par un médecin suisse, Jacques Reverdin, au XIXe siècle lorsqu’il couvrit une plaie avec des petit morceaux de peau. Bon nombre de personnes est concerné par le don de greffe. La greffe de rein est la plus courante en France et la durée de vie d’un rein greffé est de 10 à 15 ans. Les personnes qui ont pu bénéficier d’un don de greffes doivent également prendre des traitements immunosuppresseurs tout au long de leur vie. Malgré ces précautions, le rejet de greffe reste au quotidien une épée de Damoclès. Quels sont les mécanismes qui interviennent dans ces phénomènes de rejets ?

Greffe et transplantation : une préparation méticuleuse

Le rejet de greffe est lié à une incompatibilité génétique entre le donneur et le receveur. Chez un individu donné, chaque cellule possédant un noyau présente un récepteur spécifique appelé le Complexe Majeur d’Histocompatibilité de classe I (CMH I). Ce récepteur est impliqué dans l’activation les lymphocytes T cytotoxique (voir Les soldats de l'immunité en action et Thymus et éducation lymphocytaire). Le CMH a un polymorphisme très élevé ce qui signifie qu’il y existe de nombreuses copies de CMH chez un seul individu pour pouvoir avoir une diversité de reconnaissance contre les pathogènes. Cette diversité du CMH signifie qu’entre deux individus on ne trouvera pas le même type de CMH. C’est pourquoi, lors d’une greffe, le receveur va reconnaitre les cellules du donneur comme des cellules étrangères et ne va pas les tolérer. Il en résultera une attaque des lymphocytes cytotoxiques du receveur contre les cellules du donneur : il y aura alors un rejet de greffe. Il est primordial et obligatoire d’effectuer un examen de compatibilité des CMH appeler le « cross match ». Comme cette compatibilité est dépendante de notre répertoire génétique, dans certains cas comme la greffe de rein ou de foie, on va rechercher au sein de la famille et de la fratrie si les CMH sont compatibles. En effet, chaque personne possède deux reins et peut vivre avec un seul rein et le foie a des capacités de régénération. Cependant, pour une majorité des organes le patient doit être inscrit sur une liste d’attente, gérée par l’Agence de la biomédecine au niveau national, avant de pouvoir bénéficier d’une greffe. L’attente peut être de plusieurs années avant d’avoir un greffon disponible, car la chance d’être compatible est de 1/40 000 avec une personne extérieure au cercle familiale. La compatibilité des groupes sanguins, même si elle est préférable, n’est plus forcément une obligation. En effet, la pratique des greffes dites ABO incompatibles est aujourd’hui de plus en plus répandue, notamment pour la transplantation rénale. Elle consiste à diminuer la présence d’anticorps dirigés contre les rhésus A et B chez le receveur. Cela se fait dans un premier temps par des échanges plasmatiques pour retirer les anticorps et dans un deuxième temps par un traitement avec un anticorps monoclonal, le rituximab, qui va bloquer les lymphocytes B qui sont impliqués dans la production d’anticorps. A la suite de l’opération de greffe, le receveur va devoir prendre tout au long de sa vie un traitement immunosuppresseur.

Les mécanismes du rejet de greffe

Il existe différents types d’appellations pour les greffes en fonction de la provenance du greffon. Lorsque le greffon provient du receveur lui-même, on parle de greffe autologue. Lorsque le receveur et le donneur sont identiques, c’est le cas pour des jumeaux, la greffe est dite syngénique. Si la greffe se fait entre deux individus différents mais de la même espèce, la greffe est allogénique. Enfin, si le greffon provient d’une espèce différente du receveur, ce sera une greffe xénogénique. Chez un sujet sain dont le système immunitaire n’est pas défaillant, les greffes allogéniques et xénogéniques induiront toujours un rejet de greffe. Le rejet de greffe est classé en trois catégories : le rejet hyperaigue, le rejet aigue et le rejet chronique. Le rejet hyperaigue intervient quelques heures après la transplantation et se caractérise par une thrombose des vaisseaux sanguins du greffon et une nécrose de ce dernier. Elle est causée par la présence d’anticorps circulants chez le receveur, et avant même l’opération de greffe, qui vont agir contre le corps étranger qu’est le greffon. Ces anticorps sont le plus souvent des IgM qui vont se fixer aux cellules endothéliales présentes sur le greffon et induire une réaction du complément par le système immunitaire innée. De manière générale au cours des transplantations en milieu hospitalier, ce phénomène est toujours évité car les examens de compatibilités sont effectués en amont de l’opération et sont incontournables. Le rejet de greffe aigue, quant à lui, a lieu plusieurs semaines après l’opération. Il est entraîné par la mise en place d’une réponse immunitaire progressive contre les antigènes allogènes et va être médié à la fois par les lymphocytes T mais aussi par le système du complément. Les anticorps responsables de cette activation du complément dans ce cas sont plutôt des IgG. Ce type de rejet peut être évité par la prise d’immunosuppresseurs qui vont bloquer l’action des lymphocytes T. Enfin, le rejet chronique se déroule sur plusieurs années est va induire une perte lente de la fonction du greffon. Ce phénomène est induit majoritairement par les macrophages présents dans l’environnement. Ils vont provoquer une fibrose des tissus du greffon qui va se figer, perdre en souplesse et également déclencher une thrombose vasculaire. La réaction immunitaire des cellules du receveur contre les antigènes allogéniques est aussi mise en cause. A ce jour, le rejet chronique est la raison principale du rejet de greffe et il n’existe pas de traitement réellement efficace pour sauver le greffon car la fibrose est irréversible. La plupart des rejets de greffe sont causés par la présence d’anticorps du receveur contre les cellules du donneur mais il existe également des cas de rejets de greffe où la présence d’anticorps n’a pas été détectée. Ainsi, en début d’année, un nouveau mécanisme expliquant le rejet chronique a été mis en avant. Cette théorie implique les cellules immunitaires Natural Killer appelés NK. Les cellules NK sont impliquées dans la défense antitumorale et fonctionnent sur la base du « soi-manquant ». Le CMH pour les NK sert de garde-fou et tant qu’une cellule exprime du CMH I, la cellule NK ne sera pas active. Les cellules tumorales, à force de muter et par des mécanismes d’échappements immunitaires, ont le CMH à leur surface qui diminue. En l’absence de CMH I, la barrière des NK est levée et elles vont éliminer les cellules tumorales. Dans le cas de la transplantation, le greffon allogénique exprime des molécules de CMH qui sont différentes du receveur et qui par conséquent sont considérées comme inexistantes par les NK du receveur. L’inhibition des NK est levée, celles-ci vont attaquer les cellules du greffon qui ne présentent pas de CMH I connus et ainsi provoquer un rejet de greffe.

La greffe de moëlle et de cellules souches

Les sujets qui ont subi des rayons et des chimiothérapies ont besoin de transfert de cellules souches autologues, c’est-à-dire provenant du patient lui-même, pour renouveler le stock de cellules immunitaires. Préalablement avant les traitements, un stock de cellules souches du patient sera prélevé pour être ensuite réinjecté. Dans le cas des personnes atteintes de leucémies ou de lymphomes, la greffe de cellules souches allogéniques, provenant d’un donneur, va permettre de remplacer les cellules défectueuses du receveur par des cellules saines. Une étape préalable de radiothérapie est nécessaire chez le receveur pour affaiblir ses cellules et s’assurer que seul le nouveau stock de cellules souches proliférera. Le risque dans ce type de greffe est le développement de la maladie du greffon contre l’hôte (MGCH). Là encore, la différence génétique du CMH entre receveur et donneur est en cause. La MGCH survient lorsque les cellules souches du donneur qui ont été injectées chez le receveur se mettent à attaquer les organes du receveur. Les nouveaux lymphocytes T identifient les cellules du receveur comme un corps étranger qu’il faut supprimer et vont déclencher une réponse immunitaire qui va être délétère et parfois létale pour le patient. Il y a également un côté bénéfique de ce phénomène qui est appelé le phénomène de greffe contre la tumeur. En effet, toutes les cellules du receveur sans exceptions, y compris les cellules cancéreuses, sont dans la ligne de mire des lymphocytes T qui ont été fraîchement injecter chez le patient et vont être détruites. Il existe plusieurs types de MGCH, la MGCH aigue ou classique. De même que pour les rejets de greffe vu précédemment, la prévention de MGCH aigue réside dans les examens de cross match au niveau du CMH pour vérifier la compatibilité entre donneur et receveur. La MGCH chronique est plus difficile à prédire et, là encore, l’unique solution apportée pour y remédier est un traitement immunosuppresseur. Cependant, ces traitements immunosuppressifs sont un problème car dans ce type de greffe cellulaire, il est souvent question d’éradiquer des cancers sanguins or les immunosuppresseurs vont favoriser un échappement immunitaire si certaines cellules cancéreuses persistent chez le patient. Une autre solution est de retirer les lymphocytes T qui ont été injectés mais là encore, on affaibli le réservoir immunitaire du patient et cela peut avoir un effet nocif pour le patient.

Les techniques de greffes et de transplantations ont évolué et se sont perfectionnées ces dernières années. De nombreuses avancées technologiques ont également facilité les interventions et la préservation des greffons entre le moment du prélèvement de l’organe chez le donneur et l’opération de greffe chez le receveur. Pourtant, le principal obstacle reste le rejet de greffe chronique qui ne peut pas toujours être maitrisé par les traitements immunosuppresseurs. Depuis peu, des prélèvements de cellules pléiotropes autologues qui ont la capacité de se différencier en n’importe quel tissu ont été mises à l’essai dans différentes études expérimentales. Il existe également des start-up qui exploitent l’impression 3D afin de recréer certains organes. C’est le cas par exemple de Organovo qui a pour la première fois réussi à recréer un implant d’oreille interne. L’encre d’une imprimante ordinaire est remplacée par une bio-encre à base de cellules pluripotentes ou de cellules spécialisées d’un tissu pour recréer un organe. Ces découvertes semblent être prometteuses pour pallier la pénurie d’organes disponibles pour les transplantations. Une nouvelle ère thérapeutique dans le monde de la transplantation est en train de voir le jour dans le but de créer des organes entiers en laboratoire.

Article rédigé par Anne Clerico

Références:

1. Abbas, A., Lichtman A. H., Pillai, S. (2014). Basic Immunology, Functions and disorders of the immune system, fourth edition.

2. https://www.futura-sciences.com/sante/dossiers/medecine-greffe-greffes-organes-tissus-1486/

3. https://nephro.blog/2012/08/14/que-se-passe-t-il-lors-dun-rejet/

4. https://www.universalis.fr/encyclopedie/greffes/

5. https://www.medecinesciences.org/fr/articles/medsci/pdf/2020/10/msc200267.pdf

6. https://www.chu-lyon.fr/greffe-un-nouveau-type-de-rejet-identifie

7. https://www.inserm.fr/dossier/transplantation-organes-greffe/

8. https://www.frm.org/recherches-autres-maladies/greffes/decouverte-rejet-chronique

9. https://www.ouest-transplant.org/rejet.html

10. https://www.hug.ch/transplantation-cellules-souches-hematopoietiques/reaction-greffon-contre-hote